Cudetaxestat (BLD-0409) CAS №:1782070-21-6 IPFga qarshi kurashda muhim salohiyatni taklif qiluvchi istiqbolli dori.
Xabar QOLDIRISH
Cudetaxestat (BLD-0409) og'iz orqali qabul qilinadigan kichik molekula bo'lib, avtotaksin (ATX) fermentini raqobatdosh bo'lmagan inhibisyonga yo'naltiradi. ATX lizofosfatid kislotaning (LPA) ko'p qismini ishlab chiqaradigan ajratilgan fermentdir. ATX faolligining ortishi va ortiqcha LPA ishlab chiqarilishi ko'plab salbiy patofizyologik hodisalarni, shu jumladan miofibroblast faollashuvini keltirib chiqaradi. Faollashgan miofibroblastlar hujayradan tashqari matritsa oqsillarini chiqaradi, ular fibrotik lezyonlarga birlashadi. Klinikadan oldingi tadqiqotlarda kudetaxestat to'g'ridan-to'g'ri anti-fibrotik faollikni va farqlovchi biokimyoviy xususiyatlarni ko'rsatdi.
Kudetaxestat fiziologik jihatdan mos konsentratsiyalarda P-gp ning substrati ham, inhibitori ham emas edi. Kudetaxestatni kalamushlarga bir vaqtda qo‘llashda nintedanibning plazma kontsentratsiyasida sezilarli o‘zgarishlar kuzatilmadi.
Substrat sifatida xinidin yoki nintedanib qo‘llanilganda Cudetaxestat zaif P-gp inhibitori hisoblanadi. Kalamushlarda in vivo bir vaqtda qo‘llanganda Cudetaxestat nintedanib ta’sirini sezilarli darajada o‘zgartirmaydi.
Kirish: Cudetaxestat - bu idiopatik o'pka fibrozi (IPF), tizimli skleroz-interstitsial o'pka kasalligi (SSc-ILD) va boshqa fibrotik kasalliklar uchun kunlik og'iz orqali davolash sifatida ishlab chiqilgan avtotaksinning tabaqalashtirilgan, raqobatbardosh bo'lmagan kichik molekulali inhibitori.
Usullari: Kudetaxestatning kuchi va faolligini baholash uchun dastlab in vitro va ex vivo biokimyoviy tahlillar akkumulyatori, farmakokinetik (PK) va farmakologiya tadqiqotlari (sichqoncha bleomisin modeli) o'tkazildi. Sog'lom ko'ngillilar (N=216) bilan to'rtta 1-bosqich tadqiqotlari PK va farmakodinamik (PD) faolligi bilan birga xavfsizlik/tolerantlikni baholash uchun yakunlandi. Bularga ikkita ko'r, platsebo-nazorat ostidagi SAD/MAD tadqiqoti kiradi [NCT04146805]; nisbiy bioavailability tadqiqoti [NCT04814472]; CYP substratining o'zaro ta'sirini o'rganish [NCT04814498]; va IPF [NCT04939467] uchun tasdiqlangan standart parvarishlash (SOC) terapiyalari (nintedanib yoki pirfenidon) bilan dori-darmon o'zaro ta'siri (DDI). Natijalar: Kudetaxestat in vitro substrat konsentratsiyasidan qat'iy nazar o'z maqsadiga nisbatan ta'sirchanligini saqlab qoldi. Ko'p in vivo preklinik modellarda sezilarli anti-fibrotik faollikni ko'rsatdi. SAD/MAD tadqiqotida plazmadagi LPA (C18:2) darajalari oʻlchandi va dozani oshirib yuborish 24-soatlik dozalash oraligʻida LPA ning barqaror pasayishiga olib keldi. Nintedanib yoki pirfenidon bilan bir vaqtda qo‘llanganda ushbu SOC terapevtiklarining har biri uchun umumiy ta’sir sezilarli darajada o‘zgarmadi. 1-bosqich to'rtta inson sinovlarining hech birida giyohvand moddalar bilan bog'liq jiddiy nojo'ya hodisalar (SAE) kuzatilmagan.
Xulosa: Cudetaxestat potentsial birinchi sinfdagi, raqobatdosh bo'lmagan (allosterik) avtotaksin inhibitori bo'lib, 1-bosqich klinik sinovlarida mustahkam klinikadan oldingi antifibrotik faollik va yaxshi PK/PD korrelyatsiyasiga ega. Ushbu ma'lumotlar to'plami SOC bilan yoki bo'lmagan holda IPFda kudetaxestatning 2-bosqich klinik rivojlanishi uchun dozani asoslab beradi.
